W Resistance 2 znowu wcielamy się sierżanta US Army Nathana Hale’a. Tym razem jednak polem działań naszego bohatera nie jest Wielka Brytania, lecz Stany Zjednoczone. Fabuła skupia się wokół ataku obcych (Chimera) na USA. Samolot z Hale’m zostaje zestrzelony nad Islandią udaje mu się jednak przedostać do kraju, gdzie dołączy do programu "Sentinels". Geometria poziomów jest częściowo losowa.