Akcja gry rozgrywa się pod koniec lat pięćdziesiątych XXI wieku. Zdewastowany świat powoli otrząsa się po trzeciej wojnie o Tyberium, która rozpoczęła się w 2047 roku od zniszczenia przez Bractwo Nod orbitalnej stacji Filadelfia. To jednak nie terrorystyczna organizacja i jej charyzmatyczny przywódca okazuje się teraz największym zagrożeniem dla ludzkości, ale pochodząca z kosmosu rasa Scrinów, która w trakcie III wojny została podstępem zwabiona na Ziemię przez Kane'a.