Gra jest chodzoną bijatyką, w której kierujemy Spider-Manem oraz innymi postaciami z uniwersum Marvela.W Spider-Man: Friend or Foe zaskoczyć mogą postacie pomocników bohatera, nad którymi mamy możliwość objąć kontrolę. Niejednokrotnie zdarza się bowiem, że nasz heros walczy ramię w ramię ze swoimi najzagorzalszymi wrogami (Green Goblin, Sandman etc.). Zanim jednak to nastąpi, musi ich pokonać i przekonać do przejścia na jego stronę. Podstawą gry jest umiejętna współpraca między postaciami, pomiędzy którymi można przełączać się w trakcie rozgrywki. Podróżując przez kolejne krainy (niektóre dość egzotyczne, jak np. Nepal czy Tokio) co chwilę natykamy się na kolejnych oponentów, którzy domagają się swojej porcji kopniaków. Oprócz zwykłych ciosów można wykorzystywać również unikalne zdolności poszczególnych bohaterów (Spider-Man może na przykład unieruchamiać wrogów pajęczą siecią). Da się również wykonać akcje drużynowe, gdzie dwie postacie pomagają sobie w rozprawieniu się z wybranym przeciwnikiem.